季旻珺團隊提出妊娠期接觸病原分子導致“孤獨癥樣表型”發生的機制及潛在治療策略

發布者:校網新聞發布發布時間:2021-04-16瀏覽次數:2683

4月15日,南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、病原生物學系季旻珺教授團隊(第一完成單位)與上海市精神衛生中心—中國科學院上海藥物所聯合實驗室周子凱研究員團隊合作在神經科學頂級期刊Nature Neuroscience《自然-神經科學》上發表了研究論文Rescue of maternal immune activation-induced behavioral abnormalities in adult mouse offspring by pathogen-activated maternal Treg cells(病原體激活的母源Treg細胞緩解母體免疫激活誘導的子代小鼠行為異常。該研究建立了MIA的新型疾病動物模型,揭示了MIA影響子代免疫系統并造成孤獨癥相關表型的機制,并發現可以通過調節成年期子代小鼠的免疫系統改善其孤獨癥表型。



孤獨癥譜系障礙是一組中樞神經系統發育疾病,其致病機制復雜,病因高度異質化,存在巨大的未滿足臨床需求。目前學界主要聚焦于其遺傳學病因及病理機制,已發現一部分孤獨癥的發生可歸因于數百種遺傳異常,因而缺乏具有普適性的靶點以支撐常規藥物研發。流行病學及實驗動物研究結果表明,孕期母體感染病原體所引發的母體免疫激活(MIA)是誘發子代產生孤獨癥等神經精神疾病的重要風險因素;同時,MIA對子代的外周和神經免疫系統可產生持久性影響,這可能是導致部分免疫異常型孤獨癥的原因。

研究者們首先采用感染全球1/3人口的弓形蟲速殖子可溶性抗原(STAg)誘導MIA,建立子代具有免疫異常及孤獨癥表型的小鼠模型。與學界常用的病毒模擬物poly(I:C)及細菌模擬物LPS這兩種化學物質相比,寄生蟲模擬物STAg為復合抗原,可以更全面地誘導免疫譜系異常,特別是可以有效誘發獲得性細胞免疫反應。結果發現:子代病鼠直至成年都存在外周及神經免疫譜系異常,其CD4+ T細胞譜與部分孤獨癥患者高度一致;并且病鼠具有社交互動缺陷、重復刻板動作、交流障礙的孤獨癥核心癥狀,以及顯著的焦慮表型。

對成年病鼠進行過繼性調節性T細胞(Treg)治療Adoptive Treg cell transfer therapy)后,研究者發現雖然病鼠腦白質纖維微結構異常的改善相對有限,但該治療有效地逆轉了絕大部分行為學表型。此外,通過單細胞測序技術(scRNA-seq)對比不同來源的Treg細胞的轉錄組,研究者們鑒定出一組高療效Treg細胞亞群及其轉錄組學特征,這類高療效的Treg細胞能夠更好地遷入與疾病癥狀關聯的腦區起效。

該工作通過構建具有孤獨癥表型的新型MIA疾病動物模型并進行研究,提出采用依照上述高療效Treg細胞亞群的分子特征進行工程化改造的調節性T細胞藥物有望改善免疫異常型孤獨癥的核心癥狀,為后續臨床轉化研究提供了新思路。

南京醫科大學副教授徐志鵬、中科院上海藥物所博士后張小云、南京醫科大學博士生常浩為并列第一作者。南京醫科大學季旻珺教授與上海市精神衛生中心—中科院上海藥物所周子凱研究員為共同通訊作者。該課題實施過程中獲得國家自然科學基金面上、上海市科學技術委員會、江蘇省自然科學基金、江蘇省現代病原生物學重點實驗室開放課題等項目的資助支持。


 圖示摘要:具有免疫異常型孤獨癥表型的MIA疾病模型及過繼性Treg細胞治療的起效機制。


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41593-021-00837-1

 (圖文/季旻珺教授課題組;審核/科技處)

 


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