李建民課題組在《自然細胞生物學》發表突破性學術成果

發布者:校網新聞發布發布時間:2021-09-09瀏覽次數:5138

2021年9月6日,南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、江蘇省醫藥動物實驗基地李建民、曾文滔與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心吳立剛合作在《自然細胞生物學》(Nature Cell Biology)以長文形式在線發表piRNA通路在金黃倉鼠卵細胞發生中具有重要功能》(The piRNA pathway is essential for generating functional oocytes in golden hamsters)一文。



研究通過敲除PIWIL1、MOV10L1 基因,揭示了piRNA 生成途徑在金黃倉鼠(golden hamster)雄性和雌性生殖中均具有不可或缺的功能,顛覆了分子生物學、遺傳學有關piRNA-PIWI通路在哺乳動物雌性生殖中不具有功能的研究結論。



早先研究顯示,小鼠敲除PIWI蛋白及相關蛋白,可導致piRNA生成途徑受阻,造成雄性小鼠不育,但雌性小鼠可孕。因此該領域普遍認為piRNA對哺乳動物雌性生殖不是必需的,但小鼠的piRNA功能研究能否代表人與大多數哺乳動物尚有疑問。小鼠只有Piwil1,Piwil2,Piwil4, 但人與大多數哺乳動物都具有PIWIL1-4 四種亞型,那么小鼠的piRNA功能研究能代表哺乳類嗎?

為解決這一科學問題,李建民課題組利用CRISPR技術構建了piRNA-PIWI軸重要作用蛋白PIWIL1和MOV10L1(RNA解旋酶)的敲除金黃倉鼠模型,發現敲除可導致雄鼠不育,雌鼠不孕;雄性敲除產生生精細胞發育障礙,雌性敲除胚胎發育形成二細胞阻滯。通過正向和反向的胚胎移植實驗證明,胚胎發育的停滯是由于卵細胞自身缺陷造成的,并非是敲除雌鼠的輸卵管或卵巢存在異常。小RNA和轉錄組測序研究發現,PIWIL1在卵細胞中結合23-nt和29-nt兩種不同長度piRNA,隨著卵細胞和胚胎的發育,PIWIL1結合的piRNA從29-nt逐漸過渡到23-nt。敲除Piwil1基因造成卵細胞中ERV和LINE1等逆轉座子的異常積累,同時導致母源mRNA降解減慢和胚胎早期發育中合子基因激活(ZGA)失敗。

李建民課題組研究表明,piRNA通路對金黃倉鼠雄性和雌性生殖發育均是必要的,在沉默轉座子和維持合子基因激活中發揮了重要作用。在金黃倉鼠卵母細胞中表達的PIWIs和piRNAs比小鼠更能代表人類和其他哺乳類,金黃倉鼠非常適合研究人類早期胚胎發育,用作研究臨床不孕不育機制的動物模型,為人類臨床女性不孕提供診斷和治療的研究提供了新視點,開辟了新的途徑,有望成為哺乳類胚胎發育研究的新熱點。

該研究的通訊作者為我校李建民教授(lead corresponding author),共同通訊為中國科學院分子細胞科學卓越創新中心吳立剛研究員和我校醫藥實驗動物中心曾文滔,中科院分子細胞卓越中心張宏道博士和張鳳娟博士、南京醫科大學研究生陳菁樺和李明哲博士為該論文的共同第一作者。醫藥實驗動物中心賴亞娜、張愛華、付鶴玲、周建麗、施愛民為文章共同作者。



研究工作得到生殖醫學國家重點實驗室開放課題、醫藥實驗動物中心自主項目、江蘇省科技廳、國家自然科學基金委、科技部、中科院、上海市經費支持。

(撰稿/周建麗;圖片/袁玲;審核/施愛民 李建民)


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